Transformando a pesquisa biomédica através da IA | Manolis Kellis | TEDxMIT

Conteúdo

📖 Tabela de conteúdos

1. Introdução
2. A complexidade do corpo humano
3. A maravilha do cérebro
4. A interação do nosso cérebro com o mundo exterior
5. A dualidade da evolução
6. A busca brutal da evolução
7. A lentidão do processo evolutivo
8. A brutalidade e ineficiência da evolução
9. A evolução horizontal da humanidade
10. A colaboração como substituta da competição
11. A transformação da medicina e o foco nas causas das doenças
12. O papel da genética na medicina
13. A abordagem insuficiente da farmacologia tradicional
14. A necessidade de entender os circuitos das doenças
15. A colaboração entre diferentes áreas para acelerar a pesquisa médica
16. A busca por tratamentos personalizados
17. O chamado à ação

📝 Artigo

Introdução

Olá, meu nome é Manoli Skeles e ao longo da minha carreira, eu me dediquei ao estudo dos produtos da evolução com o objetivo de pôr um fim à evolução como a conhecemos. Todos nós nos maravilhamos com os produtos da evolução e há muito o que admirar. Por um lado, quando olhamos para nossos próprios corpos é difícil conceber o quão complexa é a máquina que cada um de nós possui. Desde o nosso plano corporal, nossos ossos, músculos, sistema circulatório, até nossa respiração e metabolismo, todos esses elementos são capazes de se apropriar das partes externas e transformá-las em partes essenciais do nosso ser. Ainda estamos sonhando em ser capazes de criar máquinas que possam fazer o mesmo.

A complexidade do corpo humano

Ao observarmos nosso plano corporal, vemos que ele se origina de uma única célula e, por meio de uma série de divisões celulares, essa célula se transforma em um ser extremamente interconectado, com partes que interagem entre si. E então temos o cérebro, que nos permite ouvir essa conversa e dar palestras como esta. A complexidade do circuito cerebral está codificada em um número muito pequeno de genes se comparada à quantidade de conexões que ele possui. É esse circuito que nos permite usar a linguagem, lembrar, raciocinar, integrar os sentidos, planejar, sonhar.

A interação do nosso cérebro com o mundo exterior

E os nossos sentidos? Como o nosso cérebro interage com o mundo exterior? Se considerarmos a visão, por exemplo, é admirável a capacidade de captar a luz e interpretá-la por meio das redes neurais dentro do córtex visual. Essas redes são verdadeiras maravilhas da evolução. No entanto, também temos a parte mais terrível da evolução, que estamos experimentando agora - o vírus em constante evolução diante de nossos olhos, patógenos, e o nosso sistema imunológico que está se adaptando para combatê-los. Essa corrida evolucionária entre defesa e ataque, espécies invasoras e pandemias está coexistindo em nosso mundo.

A dualidade da evolução

Por um lado, nos maravilhamos com a simplicidade da evolução, a beleza do modelo de Darwin que separa os dois componentes da mutação completamente aleatória, gerando diversidade e, a partir dessa diversidade, ocorre uma seleção brutal, favorecendo a sobrevivência dos mais aptos. Isso nos leva a uma visão muito brutal da evolução, cheia de extinções e substituições, onde os vencedores são capazes de transmitir seus genes e os perdedores simplesmente se extinguem ao longo das gerações.

No entanto, há um custo para esse egoísmo, um custo para todos estarem preocupados apenas consigo mesmos e com a propagação de seus próprios genes. Espécies excessivamente egoístas têm o potencial de interromper cadeias alimentares e destruir seus próprios ecossistemas. Nossa espécie, talvez, esteja prestes a fazer isso e precisamos realmente reconsiderar se realmente queremos ser tão bons em explorar todos esses recursos.

Como cientista da computação, no entanto, não posso deixar de perceber que o que chamamos de evolução é basicamente o que, na ciência da computação, chamamos de busca de força bruta. É basicamente um processo completamente aleatório, explorando todo o espaço de busca, criando bilhões de cópias de cada programa e deixando-os lutar entre si. Isso é brutal e também extremamente lento. Levou bilhões de anos para chegarmos até aqui e, se olharmos para a aceleração humana, veremos o quanto aconteceu em um piscar de olhos, em termos evolutivos. Então, podemos acelerar a evolução? Podemos trabalhar mais rápido? Podemos torná-la menos bagunçada?

A busca pela evolução

Se olharmos para o nosso próprio genoma, veremos que ele é bastante bagunçado. Existem circuitos que não fazem muito sentido, fios que se cruzam e até se tocam, ao ligar um gene temos outros cem genes que também são ativados e ainda não sabemos o motivo ou o como. Claro, isso confere robustez, mas, do ponto de vista de um engenheiro, também nos trouxe muitas doenças e distúrbios.

A brutalidade e ineficiência da evolução

A pior parte da evolução é sua brutalidade e sofrimento. Não podemos nos permitir ter muitas pessoas morrendo toda vez que precisamos nos adaptar a um novo ambiente, a cada mudança climática que ocorre. Não podemos nos dar ao luxo de ter metade da população humana morrendo. Isso não é como queremos avançar. Além disso, a evolução é extremamente ineficiente. Se considerarmos a trilha de corpos que ela deixou, perceberemos que existem soluções incríveis inventadas por cada bactéria lá fora, soluções que são elaboradas e que são deixadas de lado quando a espécie se extingue. Existem genes, máquinas e soluções que são como pequenas joias em um cadáver de espécie extinta.

Como podemos ir além disso? Podemos fazer melhor?

A evolução horizontal da humanidade

Na verdade, como humanidade, já estamos fazendo melhor. Já permitimos que o nosso melhor lado, ou melhor,os nossos melhores anjos, assumam o controle. Não estamos mais matando pessoas, como Esparta costumava fazer, excluindo as pessoas fracas. Somos como a Atenas do novo mundo, promovendo as artes e dando a todas as mentes criativas a oportunidade de criar, independentemente de suas deficiências físicas.

Apesar de termos passado da evolução vertical para a evolução horizontal, a humanidade não só não morreu, mas prosperou. Deixe-me explicar: na evolução vertical, no sentido darwiniano, cada família nuclear é um silo, cada pato passa seus próprios hábitos para seus filhotes de maneira vertical e limitada. Assim era a humanidade, onde cada geração transmitia conhecimento verticalmente, os pais ensinavam apenas aos seus filhos seus próprios hábitos de vida, e assim por diante.

A colaboração como substituta da competição

Hoje, a humanidade já está experimentando uma forma horizontal de evolução, onde de uma geração para a próxima, o conhecimento se espalha horizontalmente. Temos a imprensa, a internet e a Wikipedia, onde assim que uma descoberta é feita, posso encontrá-la em qualquer lugar do mundo antes mesmo de passar pela revisão por pares. Se olharmos para a riqueza, ela não é mais transmitida verticalmente; graças aos impostos, ela é compartilhada horizontalmente, permitindo que pessoas como nós nos concentremos em nossa própria criatividade, enquanto têm os recursos para ajudar nossas famílias com comida e abrigo.

A transformação da medicina e o foco nas causas das doenças

No meu laboratório, queremos transformar a medicina e nos concentrar nas causas das doenças. Percebemos que a abordagem atual é insuficiente, pois estamos tratando apenas das manifestações das doenças, não das suas causas. Estamos considerando doenças como Alzheimer, câncer, diabetes e obesidade como desordens monolíticas com um único nome, quando na verdade cada paciente é dramaticamente diferente. Estamos ignorando essa diversidade nas manifestações de todas essas desordens em cada indivíduo. Precisamos olhar para além disso e entender as causas subjacentes a todas essas diferentes doenças.

O papel da genética na medicina

Queremos entender como as variantes genéticas atuam em cada uma dessas vias e como essas vias são influenciadas pelo ambiente e pelos estados de doença. Para fazer isso, estamos estudando as variações genéticas em nível de célula única e perfilando milhões de células individuais em milhares de indivíduos no transcriptoma e no epigenoma. Em seguida, estamos integrando todas essas ferramentas usando técnicas de aprendizado de máquina para entender quais são os genes, as regiões e as vias controladoras em cada uma dessas desordens.

Queremos construir novos tratamentos usando essas vias em vez de pensar em cada paciente como um novo ensaio clínico, o que é economicamente inviável. Precisamos pensar em cada via como um ensaio clínico e cada novo paciente será uma combinação dos ensaios clínicos já realizados.

A abordagem insuficiente da farmacologia tradicional

A abordagem atual da farmacologia é simplesmente insuficiente. Estamos tratando das manifestações das doenças e não das causas. Estamos pensando em Alzheimer, câncer, diabetes e obesidade como desordens monolíticas com um único nome, quando na verdade cada paciente é dramaticamente diferente. Estamos ignorando essa diversidade nas manifestações de todas essas desordens em cada indivíduo. Temos também departamentos compartimentalizados nos hospitais, com departamentos de doenças cardiovasculares, neurodegenerativas, diabetes, que não se comunicam entre si, apesar de todas essas doenças serem extremamente multifacetadas e possuírem um conjunto comum de bases.

A necessidade de entender os circuitos das doenças

O que queremos fazer no meu laboratório é transformar a medicina e nos concentrar nas causas de todas essas diferentes doenças. Percebemos que a poligenicidade está subjacente a cada desordem, que existem milhares de variantes, cada uma afetando a doença apenas em uma pequena quantidade, mas convergindo em um número reduzido de vias. Esses são os marcos das doenças, as vias causais através das quais a predisposição genética se manifesta. Somente através da compreensão dessas vias podemos verdadeiramente manipular a causa da doença e reverter sua programação.

Cada paciente possui uma combinação diferente desses marcos em diferentes extensões. Precisamos entender a carga de cada paciente para cada uma dessas vias por meio de mutações genéticas, alterações genômicas, mudanças transcricionais e proteômicas, e tratar as causas para cada indivíduo.

A colaboração entre diferentes áreas para acelerar a pesquisa médica

Em meu laboratório, estamos trabalhando para preencher a lacuna entre a variação genética e as doenças. Estamos perfilando sistematicamente a nível de célula única milhões de células individuais em milhares de indivíduos no transcriptoma e no epigenoma para entender a circuitaria. Em seguida, integramos todas essas informações usando técnicas de aprendizado de máquina para entender quais são os genes, as regiões e as vias controladoras em cada uma dessas desordens.

Desenvolvemos uma série de colaborações para cada uma dessas vias, com o objetivo de começar a manipulá-las em células humanas e em modelos animais. Nós disseminamos os resultados e começamos o ciclo novamente. Já realizamos esse processo em muitas doenças, como doenças cardíacas, Alzheimer, demência frontal temporal, autismo, esquizofrenia, Síndrome de Down, obesidade, distúrbios metabólicos, depressão e envelhecimento. Investigamos milhares de células, dezenas de tipos celulares e todas as manifestações moleculares e celulares dessas doenças. O que estamos descobrindo são circuitos para cada doença, ao invés de ter uma compreensão vaga do que está acontecendo, sabemos quais são os nucleotídeos, em quais regiões eles atuam, em quais tecidos eles se tornam ativos e quais são seus genes-alvo. Também descobrimos quem são seus reguladores Upstream.

A busca por tratamentos personalizados

Agora, estamos passando para a próxima etapa, manipulando esses circuitos em células humanas e em modelos animais. Minha equipe descobriu meu próprio circuito. Sou homozigoto para o gene de maior associação genética com a obesidade. Descobrimos que o cenário de associação de 50.000 nucleotídeos pode ser rastreado até uma única alteração de nucleotídeo. Encontramos o regulador upstream e descobrimos que ele controla uma nova via até então desconhecida, que é o controlador mestre de um processo conhecido como termogênese.

Dentro das nossas células de gordura, podemos escolher entre armazenar o excesso de calorias da nossa dieta ou queimá-las como calor. No meu caso, as minhas células estão presas na posição de armazenamento, incapazes de queimar calorias. No entanto, ao manipular os circuitos, podemos reverter minhas células e as células de cada pessoa nesta sala, basicamente, podemos mudar o regulador upstream e os genes-alvo, e talvez até editar uma única variante de nucleotídeo para reverter o código das células adiposas não no germe, mas talvez somaticamente.

O chamado à ação

Estamos construindo recursos e compartilhando-os gratuitamente com todo o mundo. Geramos o conjunto de genes codificadores de proteínas de referência usando assinaturas evolutivas de como as proteínas mudam. Também desenvolvemos um conjunto de elementos genômicos de controle de referência usando assinaturas genômicas terapêuticas e um conjunto de circuitos genômicos de referência usando atividade genética e genomas dobrados. Temos ainda um conjunto de dinâmicas de como esses elementos são ativados e desativados em diferentes tecidos, células e indivíduos, e um conjunto de variações para entender como a genética, o ambiente, as exposições, o estilo de vida e o envelhecimento impactam esses circuitos.

Quero fazer um apelo a cada pessoa nesta sala e a todos que possam ouvir esta palestra. Precisamos de muitos participantes nesta causa para acabar com as doenças humanas e encerrar a evolução vertical darwiniana como a conhecemos.

Se você é da área de ciência da computação, precisamos das melhores ferramentas de aprendizado de máquina para inferir a circuitaria. Se você é da área de biologia, precisamos de novas técnicas para o perfilamento de alto rendimento e para a dissecção e manipulação de circuitos. Se você é da área de biotecnologia, precisamos de novas tecnologias para perfilamento, rewiring e entrega. Se você é da área financeira, precisamos de modelos para títulos de biossistemas de longo prazo, de 10 a 20 anos, que permitirão que as tecnologias sejam realmente desenvolvidas, para que a indústria farmacêutica não se concentre apenas no curto prazo. Se você é da indústria farmacêutica, precisamos de parcerias e compartilhamento de bibliotecas de compostos, colaborações acadêmicas, industriais e hospitalares, espaços nos quais estamos promovendo uma cultura de preenchimento das lacunas do conhecimento e de capacitação das novas descobertas de forma pré-competitiva.

Se você é um paciente, precisamos de ferramentas de empoderamento para personalização, compartilhamento de dados e colaboração. Se você trabalha em um hospital, precisamos combinar coortes para aumentar o poder de nossas pesquisas. Estamos engajando todos esses diferentes atores para mudar a evolução como a conhecemos e, juntos, acabar com o sofrimento e a brutalidade.

Destaques

• O corpo humano é uma máquina complexa, resultado do processo evolutivo.
• O cérebro é uma maravilha da evolução, permitindo-nos desempenhar diversas funções cognitivas.
• A evolução é uma busca de força bruta, um processo aleatório e lento.
• A evolução é também brutal e ineficiente, resultando em sofrimento e extinção de espécies.
• A humanidade está experimentando uma forma horizontal de evolução, baseada na colaboração em vez da competição.
• Na medicina, é necessário focar nas causas das doenças e desenvolver tratamentos personalizados.
• A colaboração entre diferentes áreas é essencial para acelerar a pesquisa médica e encontrar soluções eficazes.
• É preciso superar a abordagem insuficiente da farmacologia tradicional e entender os circuitos das doenças.
• O chamado à ação é feito a todos, para se unirem na busca por um fim ao sofrimento e à brutalidade causados pela evolução.

FAQ

Q: Como posso ajudar na busca por um fim ao sofrimento causado pela evolução? A: Você pode contribuir de várias maneiras, dependendo da sua área de especialização. Se você é da área de ciência da computação, pode desenvolver ferramentas de aprendizado de máquina para inferir a circuitaria da evolução. Se você é da área de biologia, pode trabalhar no desenvolvimento de novas técnicas para o perfilamento e manipulação de circuitos biológicos. Se você é da área de biotecnologia, pode avançar na pesquisa de novas tecnologias para rewiring e entrega de tratamentos personalizados. Se você é da área financeira, pode auxiliar no desenvolvimento de modelos de investimento de longo prazo voltados para a pesquisa médica. Se você é da indústria farmacêutica, pode colaborar compartilhando recursos e conhecimentos. No geral, é importante que todos se envolvam e colaborem para alcançar esse objetivo.

Q: Como a evolução horizontal está substituindo a competição na humanidade? A: A evolução horizontal ocorre quando o conhecimento é transmitido horizontalmente, de uma geração para a próxima, e não verticalmente, de pais para filhos. A introdução da imprensa, da internet e de outras tecnologias permitiu que o conhecimento se espalhasse rapidamente, promovendo uma cultura de colaboração em vez de competição. Além disso, a sociedade moderna oferece mais oportunidades para que pessoas com diferentes habilidades e deficiências possam contribuir e ser valorizadas. Essas mudanças têm resultado em um avanço no desenvolvimento humano, permitindo uma maior diversidade de perspectivas e talentos.

Q: Como a medicina está evoluindo para abordar as causas das doenças? A: A medicina está passando por uma transformação para direcionar seus esforços para entender as causas das doenças. Em vez de tratar apenas os sintomas, os pesquisadores estão buscando compreender os mecanismos subjacentes a cada doença e desenvolver tratamentos personalizados com base nesses conhecimentos. Isso envolve o estudo aprofundado das vias moleculares e genéticas envolvidas em cada condição e uma abordagem multidisciplinar que integra diversas áreas, como genética, biologia, bioinformática e farmacologia. Essa nova abordagem visa proporcionar um tratamento mais eficiente, focando nas causas e não apenas nos sintomas das doenças.

Q: Como a colaboração entre diferentes áreas pode acelerar a pesquisa médica? A: A colaboração entre diferentes áreas é essencial para acelerar a pesquisa médica. A combinação de conhecimentos e recursos de diferentes especialidades permite que os pesquisadores tenham uma visão mais ampla e abrangente dos problemas médicos. Por exemplo, a colaboração entre a ciência da computação e a biologia permite o uso de técnicas de aprendizado de máquina para inferir padrões complexos nas informações genômicas. Da mesma forma, a colaboração entre indústria farmacêutica, academia e hospitais facilita o compartilhamento de recursos e conhecimentos, acelerando o desenvolvimento de tratamentos personalizados. A colaboração também promove uma cultura de acesso aberto e compartilhamento de dados, o que potencializa a descoberta de novas soluções médicas.